В ходе игры мы берём на себя роль Леона С. Кеннеди — главного героя второй части и любимца фанатов, прошедшего долгий путь от скромного начала в качестве полицейского в Раккун-Сити. Спустя шесть лет после окончания Resident Evil 2, главный герой получает повышение до специального агента правительства США, и его единственная цель — спасти Эшли Грэм, дочь президента США, из лап таинственного культа «Лос Иллюминадос». Его поиски приводят его в Испанию, в, казалось бы, тихую и ничем не примечательную деревню в стороне от проторенных дорог.
После нападения жителей деревни он быстро обнаруживает, что сонная провинция кишит отвратительными чудовищами, а местное население заражено Лас Плагас — паразитом, который полностью захватывает нервную систему своей жертвы. Леон также не подозревает, что за его действиями внимательно следят двое его старых друзей.
В отличие от предыдущих частей серии, Resident Evil 4 разработана с нуля для динамичного экшена. Главное изменение — камера расположена за спиной главного героя (вид от третьего лица), а не в статичной, часто изометрической перспективе. Однако вдохновение жанром идет немного дальше — Леон довольно ловок и отлично справляется с большими ордами врагов, иногда нанося удары ногами с разворота, иногда нанося удары ножом, иногда изящно уклоняясь от атак, и, наконец, используя свой фирменный пистолет с лазерным прицелом, чтобы метко попасть им пулей между глаз.
Поскольку врагами являются не зомби, а всего лишь люди, управляемые паразитом, их тактика также совершенно иная — они могут общаться друг с другом и совершать более скоординированные атаки, чем безмозглая орда нежити. Их цель часто состоит, например, в том, чтобы забрать Эшли, которую сопровождает главный герой, у Леона, что добавляет дополнительный элемент, который игрок должен учитывать во многих столкновениях. Молодая женщина также полезна в решении классических головоломок серии и открытии определенных проходов.
